Не по инструкции

Лекарственные препараты off-label часто приходят на помощь при неизлечимых заболеваниях, когда зарегистрированные средства и методы уже не помогают, например, на поздних стадиях рака. Однако практика их применения несёт риски как для пациентов, так и врачей. Группа учёных из различных научных и медицинских центров Москвы с участием специалистов из НИУ ВШЭ провели исследование применения препаратов off-label в России и за рубежом. IQ.HSE побеседовал на эту тему с авторами работы из НИУ ВШЭ — Сергеем Русских и Еленой Тарасенко.

Сергей Русских,
научный сотрудник отдела изучения
образа жизни и охраны здоровья
человека ФГБНУ «Национальный НИИ
общественного здоровья имени Н.А. Семашко»;
приглашенный преподаватель департамента
политики и управления факультета социальных наук НИУ ВШЭ

Елена Тарасенко,
доцент кафедры управления
и экономики здравоохранения
факультета социальных наук НИУ ВШЭ

— В чём специфика применения лекарственных препаратов off-label, что принято под ними понимать — с медицинской и правовой точки зрения?

— Под оff-label понимают лекарственные препараты (ЛП), которые применяются вне зарегистрированных показаний. Также данное понятие включает использование незарегистрированных на территории той или иной страны препаратов; назначение лекарств при наличии противопоказаний и не указанным в инструкции группам пациентов (беременные, дети, пожилые). Сюда же относится использование лекарств с нарушением способов применения. Например, кратность, дозирование, пути введения или продолжительность лечения.

— Что способствует практике применения применения препаратов off-label в разных странах?

— Прежде всего стоит отметить, что, согласно исследованиям, применение препаратов off-label практически неизбежно в любой медицинской практике. Способствует этому ряд проблем. В некоторых случаях медикам приходится оказывать медицинскую помощь в условиях отсутствия зарегистрированных лекарственных препаратов.

Другая проблема, связанная с предыдущей, заключается в том, что фармакологические компании не всегда готовы вкладывать средства в проведение клинических исследований (КИ) и регистрацию дополнительных показаний. Также здесь может играть роль загруженность врачей, отсутствие организационных и технических возможностей для сверки с указанными в регистрационном досье показаниями к применению конкретного препарата. И, конечно, имеют значение индивидуальные характеристики медицинского работника и пациента — недостаточная квалификация, неосведомлённость об ответственности за назначение препаратов off-label, ложные убеждения. В некоторых случаях не один, а целая комбинация из подобных факторов приводит к неправильному применению лекарственных средств.

— Среди каких групп пациентов чаще всего используются лекарственные препараты off-label?

— Основные группы пациентов, среди которых наиболее широко распространено применение препаратов off-label — дети, беременные женщины, лица пожилого и старческого возраста, пациенты с онкологическими заболеваниями и орфанными (редкими, недостаточно исследованными) болезнями, а также больные, получающие паллиативную медицинскую помощь, пациенты психиатрического профиля.

Согласно систематический обзору, в котором суммированы результаты 23 исследований за период с 1975-го по 2016-й годы, частота применения препаратов off-label в онкологии составила от 6 до 82% в зависимости от типа опухоли, стадии заболевания, препарата и возраста пациента. Чаще всего применение происходит в рамках паллиативного лечения (34–76%), реже для куративного, то есть направленного на полное выздоровление или ремиссию (10–41%) или адъювантной (назначаемой после основного лечения) терапии (8,5–49%).

Стоит отметить, что проведение необходимых клинических испытаний в этих группах затруднено, а в некоторых случаях и вовсе невозможно по этическим соображениям. И это — основная причина невключения ряда препаратов в список жизненно необходимых и важнейших (ЖНВЛП). В результате применение off-label не может быть финансировано системой обязательного медицинского страхования (ОМС) или бюджетными средствами в рамках оказания высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП).

— Расскажите, пожалуйста, о вашем с коллегами исследовании? Как оно проводилось, на что было нацелено?

— Мы поставили перед собой следующие задачи: оценить распространённость применения лекарственных препаратов off-label в международной клинической практике; проанализировать правовое регулирование применения в РФ и за рубежом; выяснить мнение экспертов по вопросам использования лекарственных средств off-label.

В ходе исследования мы проанализировали отечественные и зарубежные научные статьи по вопросам регулирования, обращения и практического применения препаратов off-label, опубликованные с 2011 по 2022 годы, а также российские и зарубежные нормативно-правовые акты. Кроме того, в мае-августе 2022 года проводились глубинные интервью с экспертами из области здравоохранения, представляющих в том числе Государственную Думу, фармацевтическую отрасль, клинические и научные учреждения. Средний возраст респондентов составил 45±5 лет.

— Как выглядит практика применения препаратов off-label в России? Что удалось выяснить относительно масштабов и специфики её распространения?

— Большинство экспертов (8 из 11 опрошенных) оценили факт назначения препаратов off-label медицинскими специалистами как рутинную практику. При этом российские врачи не применяют не зарегистрированные в России лекарства. Однако при необходимости их применение возможно через подачу заявления в Минздрав по программам расширенного доступа.

Онкологические и гематологические заболевания, согласно мнениям экспертов, лидируют в качестве показаний, требующих наиболее частого применения препаратов off-label. Выяснилось также, что при ОРВИ взрослым лекарственные препараты off-label назначают мало, а вот детям — почти каждому.

Частота применения препаратов вне зарегистрированных показаний в международной практике педиатрии достигает 87,7%. Только 33% зарегистрированных лекарственных препаратов одобрены для применения в детском возрасте: 23% — в раннем детстве (1–3 года), 9% — в младенческом возрасте (до 1 года). Частота осложнений при применении лекарственных средств off-label в педиатрии колеблется от 23 до 60%. А относительный риск их возникновения в 4,43 раза выше, чем в случаях использования препаратов по показаниям.

Абсолютное большинство респондентов (9 из 11 опрошенных) считают, что применение off-label происходит, как правило, по поводу основного заболевания, а не для терапии его осложнений или сопутствующей патологии. Основная цель таких назначений, согласно мнению экспертов, — повышение возможности выздоровления пациента, страдающего потенциально смертельным заболеванием.

— С какими вызовами сталкиваются медики и пациенты при необходимости назначения и применения препаратов off-label?

— Могут быть, например, случаи неоплаты назначения лекарственных препаратов off-label или штрафов со стороны страховых компаний. Хотя этот аспект отмечают очень мало экспертов (2 из 11 опрошенных). Они также указывают, что частота наложения подобных штрафов неизвестна. Основной повод для данного рода санкций — качество оформления консилиумов (например, если не указана альтернативная схема приёма препарата).

Важно отметить упоминание экспертами таких вызовов, как необходимость проведения повторных консилиумов, например, для сокращения доз препаратов. Могут быть также отказы в реализации рекомендаций федерального центра по месту жительства. Кроме того, неравномерно распределены клиники, где пациенты могут получить второе мнение. Так, крупные центры детской онкологии и гематологии находятся только в Москве и Санкт-Петербурге.

— Чем может грозить бесконтрольное и неосторожное применение препаратов off-label врачам и пациентам? Какие есть примеры?

— Одним из таких примеров является случай развития слепоты при использовании противоопухолевого средства бевацизумаб в Румынии. Назначившего препарат врача обвинили в халатности. А профильное министерство заявило, что в случаях применения препаратов off-label полную ответственность несут специалисты здравоохранения, участвующие в процессе его назначения и применения.

В России также известно о нескольких громких историях. В 2016 году беременной женщине в Республике Дагестан был назначен мизопростол с целью прерывания беременности. Официально этот препарат используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Пациентка в результате умерла. Её родственники обратились в суд с иском о возмещении вреда. В итоге медицинскую организацию привлекли к гражданско-правовой ответственности.

Есть истории, в которых врачи платят тюремным сроком за непрофессионализм и игнорирование инструкций. В 2014 году фельдшера в Улан-Удэ приговорили к лишению свободы за применение off-label цефтриаксона при разведении его раствором лидокаина неверной концентрации (10% вместо 1%) и связанным с этим летальным исходом пациента. Подобные случаи говорят о том, что необходима разработка дополнительных мер детального правового регулирования и контроля над применением лекарственных препаратов off-label.

— А как сейчас регулируется эта сфера в России?

— Правовое регулирование в этом плане весьма неоднозначно. Закон «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации» предусматривает возможность применения лекарственных средств вне официальных показаний по решению врачебной комиссии. О порядке назначения лекарственных препаратов косвенно говорится ещё в ряде нормативно-правовых актов, однако нигде однозначно не сказано о разрешении или запрете на применение препаратов off-label.

При этом в приложении к Приказу Минздрава «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов» (от 24.11.2001) есть статья, которая гласит, что «Медицинским работникам запрещается оформлять рецепты при отсутствии у пациента медицинских показаний на незарегистрированные лекарственные препараты». И в том же нормативно-правовом акте говорится о возможности назначения ЛП, не входящего в стандарты медицинской помощи, через врачебную комиссию на основании закона «Об охране здоровья граждан в Российской Федерации».

— Что можно сказать о регулировании применения препаратов off-label в европейских странах и США?

— Регулирование этой сферы неоднозначно и осложнено трудностями во всех странах, однако в США и европейских государствах оно имеет более длительную историю. В США назначение лекарственного препарата off-label считается допустимым после регистрации препарата в The United States Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) и по решению лечащего врача в случае информированного согласия пациента.

В Германии в 2007 году были выработаны конкретные условия для применения препаратов вне показаний:

 наличие у больного жизнеугрожающей патологии или заболевания, значительно снижающего качество его жизни;

 отсутствие клинически доказанных специфических препаратов для лечения данного заболевания;

 наличие клинических испытаний, демонстрирующих эффективность препарата off-label в аналогичных клинических ситуациях;

 принятие решения о назначении препарата экспертной комиссией.

Работа над принципами регулирования применения ЛП вне инструкции проходила и на общеевропейском уровне. Её результатом стало предложение по созданию надлежащей практики использования лекарств не по прямому назначению, сформулированного в Декларации European Medicines Agency (Европейское агентство лекарственных средств).

— Каким образом можно решить существующие задачи в практике применения лекарственных препаратов off-label в России? Что думают об этом опрошенные эксперты?

— Важным, по мнению опрошенных экспертов, является упрощение системы внесения новых показаний по лекарственным средствам в существующую инструкцию по медицинскому применению. Что касается регулирования, то оно должно быть более чётким и ясным. Система применения препаратов off-label должна быть открытой и прозрачной, необходим перечень лекарственных средств оff-label, которые имеют клиническую доказательную базу с целью обеспечения беспрепятственного применения и оплаты в системе ОМС и ВМП.
IQ

Автор текста: Селина Марина Владимировна, 27 сентября, 2023 г.