Нейросети вечной молодости

Старение связано с нарушением функций организма на всех уровнях, от внутриклеточного до психологического. Возрастные изменения оказывают огромное влияние на состояние здоровья, работу всех органов и тканей, определяют развитие многих болезней. Однако современная медицина редко направлена на широкое противодействие этим процессам, ориентируясь исключительно на борьбу с теми или иными конкретными заболеваниями, типа диабета или деменции. Это приносит заметные результаты: преждевременная смертность за последние столетия резко упала, а продолжительность и качество жизни выросли. Тем актуальнее становится проблема системного понимания старения и борьбы с ним как с целостным явлением. Помочь в этом могут системы медицинского искусственного интеллекта (ИИ).

Возможность принимать превентивные меры, замедляя возрастные изменения в организме, важна для продления активного и продуктивного периода жизни, а также для снижения нагрузки на общество, которую создает избыток пожилого и больного населения. «Преклонный возраст не рекомендуется указывать причиной летального исхода, однако именно он остаётся главным фактором смертности для взрослых людей», — отмечают известные специалисты по медицинскому ИИ Александр Жаворонков, Кайфу Ли и Эвелин Бишоф. 

Поэтому противодействие старению будет эффективнее, чем полная победа над любым другим отдельно взятым заболеванием. Достаточно заметить, что в случае окончательного избавления человечества от рака средняя ожидаемая продолжительность жизни, по оценкам учёных, вырастет лишь на 2,3 года, от гриппа — на полгода. Радикально продлить её поможет лишь решение проблемы самой старости.

Однако старение — исключительно комплексный феномен, охватывающий работу всего организма. Даже его темпы могут сильно разниться в зависимости от наследственных факторов, социокультурных обстоятельств и личного опыта. Понимание этих процессов, поиски средств для того, чтобы отслеживать их, замедлять или даже обращать вспять, требует анализа огромных массивов данных — геномов, метаболомов, баз лекарственных препаратов, результатов обширных психологических опросов и т.п.

Поэтому неудивительно, что науку о продлении жизни в её современном изводе трудно представить без технологий глубокого обучения. Запущенные Александром Жаворонковым стартапы Insilico Medicine и Deep Longevity целиком посвящены этому направлению. «Нам сильно повезло, что Кайфу Ли внимательно ознакомился с нашей работой и включился в неё, даже сам стал инвестором, — рассказал IQ.HSE Александр. — Это одна из самых влиятельных фигур в области искусственного интеллекта и уж точно самый заметный человек в этой сфере в Китае, с более чем 70-ю миллионами подписчиков в социальных сетях. Более популярной личности в ИИ нет даже рядом: своими лекциями и статьями он может двигать рынок».

Сегодня нейросети применяются на всех этапах анализа биомедицинских данных. Они позволяют точно измерить биологический возраст и оценить накопленные изменения, ускоряют выбор молекулярных мишеней для медицинского вмешательства, помогают в поиске воздействующих на них препаратов, упрощают проведение клинических исследований самых перспективных «лекарств от старости».

Часы и биомаркеры

Модели глубокого обучения активно применяются для определения биологических маркеров, которые могли бы служить объективными показателями возраста. Наборы таких показателей, найденные нейросетью, называются Deep Aging Clocks (DAC) — «"Глубокие" часы старения». По надёжности своих предсказаний они давно превзошли точность, с которой мы сами определяем возраст друг друга по внешности: некоторые DAC дают отклонение немногим более двух лет. При этом нейросети позволили найти множество разнообразных биомаркеров, подходящих для отслеживания возраста.

На сегодня учёные продемонстрировали «часы» совершенно разных типов: генетические (по изменениям активности разных генов) и эпигенетические (по точечным, меняющимся со временем химическим модификациям на определённых участках ДНК), протеомные (по набору белков, работающих в тех или иных клетках и тканях), а также психологические (по результатам ответов на опросники), по результатам общего анализа крови, по данным электрокардиографии и энцефалографии... наконец, просто по фотографиям лица.

Большую часть этих «часов» — около 17-ти — удалось найти команде биотехнологического стартапа Deep Longevity. Более того, на некоторые из них успешно получены патенты. В компании считают, что DAC должны стать первым из инструментов для будущей комплексной терапии старения. Они позволяют объективно оценить биологический возраст и подобрать адекватные средства для его коррекции. 

Некоторые из этих «часов» пока ещё слишком трудны для интерпретаций. Так, найдя определённые эпигенетические изменения в ДНК, практически невозможно связать их с тем или иным конкретным геном или даже механизмом старения. Однако другие «часы» (например, транскриптомные — по активности генов, или протеомные, по набору экспрессированных клеточных белков) позволяют сходу взяться за решение проблемы.

Мишени и препараты

Нейросети способны быстро анализировать обширные массивы биомаркеров, определяя те из них, которые вносят максимальный вклад в точность предсказания возраста, а значит — играют особенно важную роль в процессах старения. Например, в 2018 году учёные провели такую работу для транскриптома клеток скелетных мышц. Проследив за возрастными изменениями в активности ДНК, удалось показать, что главную роль в старении играют, в частности, гены, участвующие в поддержании баланса ионов кальция и в обмене сигнальных молекул-нейромедиаторов. Некоторые из них уже были известны, но другие оказались новым открытием. Эти гены могут служить мишенями для точечного воздействия.

«Мы можем выделять разные параметры и оценивать, насколько сильно они влияют на точность предсказания возраста нейросетью. Скажем, выбираем один, задаём ему случайное значение и проверяем результат, — говорит Александр Жаворонков. — Если при этом разбить людей на возрастные группы, так можно выяснить, какие именно факторы являются самыми важными в разные периоды жизни. Затем можно выяснить биологическое значение каждого из этих факторов. Мы уже проделали немало таких работ, и в скором времени планируем опубликовать результаты. Конкретные найденные мишени пока не называем, потому что они также вовлечены в развитие многих заболеваний, и теперь мы занимаемся разработкой препаратов для них».

На следующем этапе работы нейросети находят применение для скрининга фармакологических баз данных. В них содержатся сведения о свойствах миллионов известных молекул. Сопоставляя их, ИИ определяет вещества, способные избирательно влиять на активность тех или иных метаболических путей. Примеры таких исследований тоже есть. Несколько лет назад было показано, что нейросети позволяют не только находить подходящие молекулы-кандидаты, но и предсказывать, какие из уже используемых медиками веществ могут иметь пока неизученное «противовозрастное» действие, а также какие понадобятся химические модификации для усиления нужного эффекта.

Таким образом, благодаря ИИ молекулярный скрининг, который прежде требовал проведения множества реальных и ресурсоемких экспериментов, превращается в задачу, решаемую сравнительно недолгими вычислениями, in silico (дословно — «в кремнии», то есть на компьютере). А генеративные нейросети могут создавать молекулы с нужной структурой и функциями «с нуля». 

В 2017 году Александр Жаворонков и его коллеги из компании Insilico Medicine представили модель druGAN, которая генерирует небольшие соединения с заранее заданной способностью воздействия на те или иные онкологические мишени. Существуют и другие аналогичные проекты, среди которых стоит упомянуть модели SeqGAN, RANC и ATNC.

Проверка жизнью

В самом деле, когда средство, способное корректировать то или иное возрастное изменение, найдено, работа учёных — и используемых ими нейросетей — на этом далеко не заканчивается. Результаты применения таких препаратов могут проявляться далеко не сразу и растягиваться на долгие годы. Это сильно затрудняет их испытания и оценку эффективности. 

Решить эту проблему снова позволяет искусственный интеллект, способный точно и быстро определять биологический возраст по биомаркерам «часов» DAC. Например, влияние низкокалорийной диеты на старение было впервые продемонстрировано на лабораторных животных с короткой продолжительностью жизни. Но впоследствии эти эффекты были подтверждены и на людях, причём сделала это нейросеть, проанализировав данные DAC всего за два года эксперимента. Без неё такая работа потребовала бы куда больше времени.

Описанную выше схему применения ИИ Александр Жаворонков и Кайфу Ли предложили в своей «дорожной карте» по использованию нейросетей для изучения старения и создания методов борьбы с ним. Эти работы поддерживает международный консорциум исследователей Longevity AI, действующий под эгидой Королевского колледжа Лондона. 

Текущие результаты, полученные учёными и разработчиками, демонстрируют огромный потенциал. Существуют приложения и онлайн-платформы, использующие ИИ для точной оценки возраста пользователя по «часам» DAC (например, проекты Young.AI и Aging.AI). А в июне 2021 года основанный Жаворонковым стартап Insilico Medicine собрал более $250 млн инвестиций — в разы больше ожидаемого количества. «Всё это самые элитарные инвесторы, такие как Sinovation, Sequoia, Orbimed, B Capital, — продолжает Александр. — Уровень интереса превысил предложение более чем в четыре раза».

Пока что ключевой разработкой компании остаётся препарат от идиопатического легочного фиброза — особой формы хронической пневмонии, которая чаще всего возникает у людей пожилого возраста. Молекула была найдена в 2020 году, посредством той же схемы с использованием ИИ на каждом этапе работы. 

«С помощью нейросети мы рассмотрели гены, вовлеченные в развитие и фиброза, и старения, — объясняет Александр Жаворонков. — Затем использовали текстовый “движок”, основанный на нейросети-трансформере, который рассматривает новизну каждой найденной молекулярной мишени и оценивает надёжность связи гена с тем или иным заболеванием — в нашем случае, с фиброзом легких. Это позволило определить 20 перспективных мишеней и выделить одну оптимальную. Используя собственную химическую платформу Chemistry42, мы смоделировали молекулярную структуру, которая может связываться с этой мишенью. Она уже синтезирована, проведено огромное количество экспериментов и тестов. В 2021 году стартовали испытания препарата на людях».

Весь процесс занял около полутора лет и обошёлся в пару миллионов долларов — и то, и другое на порядки быстрее, чем это возможно для традиционных подходов, поэтому сегодня препарат уже проходит клинические испытания. Такой быстрый результат даёт надежду на то, что средства и от других старческих проблем будут найдены ещё при нашей жизни.
IQ

 

Авторы текста: Роман Фишман, Даниил Кузнецов

Автор текста: Кузнецов Даниил Александрович, 25 октября, 2023 г.