- A
- A
- A
- АБB
- АБB
- АБB
- А
- А
- А
- А
- А
Рецепторы тоски и печали
ISTOCK
Депрессия — одна из наиболее распространённых форм психических расстройств в мире, которая нередко становится причиной суицидов и инвалидизации. Однако нейробиологические механизмы депрессивного расстройства до сих пор остаются не полностью изученными. Депрессия имеет сложную природу и связана с нарушениями функционирования нескольких систем нейромедиаторов головного мозга. Исследователи Елена Митрошина, Екатерина Марасанова и Мария Ведунова из Национального исследовательского Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского и НИУ ВШЭ проанализировали, что сегодня известно науке о роли серотониновой системы в развитии депрессии, а также показали, как новейшие открытия помогают создавать более эффективные антидепрессанты.
Исследование выполнено в рамках работ по гранту Российского научного фонда (РНФ) №22-15-00178.
Вездесущий серотонин
По данным ВОЗ, около 3,8% населения мира страдает от депрессивного расстройства. И за последние четыре года количество людей с таким диагнозом значительно увеличилось. Исследования показывают, что около 15% пациентов, проходящих лечение от депрессии, в конечном итоге совершают попытку суицида. И хотя основной отличительной чертой депрессивных расстройств является аффективная дисфункция (нарушения эмоциональной сферы), пациенты зачастую также жалуются и на возникновение когнитивных нарушений (проблемы с концентрацией внимания, ухудшение памяти), что сказывается на качестве жизни и значительно снижает производительность труда.
Депрессия, с клинической точки зрения, — заболевание, на которое влияет множество факторов — социальных, генетических, биологических и психологических. «Патогенетические механизмы, лежащие в основе депрессивного расстройства, а также общее понимание нейрохимических систем, связанных с расстройством, остаются сложными и лишь частично выявленными», — отмечают исследователи.
Считается, что депрессия возникает из-за дисфункции нескольких нейромедиаторных систем, в частности — серотонинергической системы. Серотонин — один из самых древних нейромедиаторов. Он участвует в отправлении эмоциональных, когнитивных и поведенческих функций нашей нервной системы. Также серотонин играет важную роль в регуляции тревоги, настроения, аппетита, цикла сна и бодрствования, процессах научения. «Эффективность современных антидепрессантов тесно переплетена с их способностью каким-либо образом усиливать нейротрансмиссию серотонина», — поясняют учёные.
Дело в рецепторах
В мембранах клеток центральной и периферической нервной системы имеется семь семейств и 15 различных подтипов 5-HT-рецепторов, активируемых серотонином. Именно за счёт них серотонин может выполнять свои многочисленные функции, например, регулировать настроение. Поэтому именно рецепторы 5-HT чаще всего являются мишенями для антидепрессантов.
Накопленные учёными данные свидетельствуют, что по крайней мере пять подтипов рецепторов серотонина (5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ4, 5-НТ6 и 5-НТ7) участвуют в возникновении депрессивного расстройства. За последние годы — благодаря развитию новых методов молекулярной биологии и генной инженерии — стало известно, что рецепторы 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ4 и 5-НТ7 могут образовывать комплексы — так называемые функциональные гомо- и гетеродимеры.
Димеризация — формирование комплекса из двух рецепторов.
Олигомеризация — формирование комплекса из множества рецепторов.
Комплексы рецепторов могут быть гомомерными (гомомеризация), если взаимодействуют два одинаковых рецептора или гетеромерными (гетеромеризация), если рецепторы относятся к разным типам.
Подробнее о различных подтипах серотониновых рецепторов
5-HT1A — эти рецепторы хорошо изучены. Они широко распространены по всему мозгу и регулируют множество внутриклеточных процессов. Во время бодрствования нейроны генерируют регулярные импульсы низкой частоты. Однако в периоды чрезмерной стимуляции, например, стресса, вблизи тел клеток этих нейронов происходит повышенное высвобождение серотонина. Высвободившийся серотонин затем активирует ауторецепторы 5-HT1A, которые помогают поддерживать низкую и регулярную активность нейронов.
«Этот процесс можно рассматривать как форму физиологических «предохранительных клапанов» отрицательной обратной связи для поддержания гомеостаза», — отмечают исследователи. Многие существующие и разрабатываемые антидепрессанты активируют этот подтип серотониновых рецепторов.
5-НТ1В — данные рецепторы преимущественно обнаруживаются в базальных ядрах головного мозга. Они играют важную роль в регуляции агрессивного поведения и участвуют в развитии депрессии. Активация этих рецепторов снижает уровень серотонина в мозге из-за их влияния на высвобождение, синтез и обратный захват серотонина. Исследования показывают снижение функции рецептора 5-HT1B у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР)
5-НТ4 — рецепторы этого подтипа широко экспрессируются в лимбических областях мозга. Помимо головного мозга обнаруживаются также в сердце, кишечнике, надпочечниках, мочевом пузыре и клетках иммунной системы. 5-HT4-рецепторы играют роль в тонкой регуляции фундаментальных клеточных процессов, лежащих в основе долговременной депрессии. Многочисленные научные исследования показывают участие 5-НТ4-рецепторов в расстройствах настроения.
5-НТ7 — последний открытый подтип рецепторов серотонина. Демонстрируют высокий уровень экспрессии в различных функционально значимых областях мозга. Также их экспрессия была обнаружена в спинном мозге, печени, клетках иммунной системы, сердце и почках. Играет роль в регуляции основных физиологических процессов, таких как циркадные ритмы, цикл сон-бодрствование, терморегуляция, научение, формирование памяти и др. Участвует в патогенезе широкого спектра неврологических расстройств, включая расстройства аутистического спектра (РАС), когнитивные и аффективные дисфункции, шизофрению, депрессию, тревогу, импульсивность, эпилепсию, мигрень и нейропатическую боль
Роль взаимодействия
Все подтипы рецепторов серотонина являются частью суперсемейства GPCR — рецепторов, сопряженных с G-белком, который выступает в качестве вторичного посредника во внутриклеточных сигнальных каскадах. Понимание механизмов объединения подтипов серотониновых рецепторов в комплексы имеет большое значение для раскрытия механизмов развития депрессии и разработку фармакологических препаратов для её лечения.
Рецепторы объединяются в комплексы и функционируют в связке, чтобы справиться со своими «задачами». В результате связывания функции рецепторов могут изменяться. Более всего это характерно гетеродимеров.
Один из подтипов 5-HT-рецепторов, который в последнее время привлекает особое внимание исследователей — гетеродимер 5-HT1A-5-HT7. Количество димеризованных и «одиночных» рецепторов при депрессивных расстройствах может изменяться. «Рецепторы серотонина 5-HT1A и 5-HT7 широко экспрессируются в областях мозга, участвующих в депрессивных процессах. Гетеродимеры рецептора 5-HT1A-5-HT7 проявляют различные функциональные свойства по сравнению со своими гомодимерными аналогами», — пишут авторы.
Они поясняют, что гетеродимеризация рецепторов 5-НТ1А и 5-НТ7 приводит к снижению способности рецептора 5-НТ1А активировать белок Gi-белок, не влияя на передачу сигнала рецепторами 5-НТ7. Таким образом, гетеродимеризация между рецепторами 5-HT7 и 5-HT1A таким образом потенциально играет роль в развитии депрессии.
«Предположительно, изменение баланса между гетеродимерами 5-HT1A/5-HT7 и гомодимерами 5-HT1A/5-HT1A в пресинаптических нейронах может способствовать развитию депрессивных состояний», — пишут исследователи. Например, в экспериментах на мышах искусственное увеличение количества 5-НТ7-рецепторов продемонстрировало антидепрессивный эффект у испытуемых животных, генетически склонных к депрессивно-подобным расстройствам поведения.
В целом результаты исследований подтвреждают, что гетородимеры рецептора 5-HT могут проявлять ассимитричное связывание, когда отдельный рецептор оказывает доминирующее влияние над другим. «Следовательно, различия в относительных уровнях экспрессии различных подтипов 5-НТ-рецепторов в одних и тех же клетках могут глубоко влиять на сигнальные и фармакологические свойства этих рецепторов», — пишут исследователи.
Опасные связи
Серотониновые рецепторы способны образовывать гетеродимеры и с представителями многих других семейств рецепторов — например, с дофаминовыми и мелатониновыми. Некоторые из подобных гетеродимеров демонстрируют связь с депрессивным и тревожным поведением.Исследования взаимодействия рецепторов серотонина с другими классами рецепторов дают надежды на возможности более эффективной медикаментозной терапии депрессии в будущем. Так, например, как отмечают авторы, многообещающие результаты показывают исследования, посвящённые взаимодействию между рецепторами серотонина и окситоцина. Также интерес представляет взаимодействие мелатониновых MT2-рецепторов и серотониновых 5-HT2C-рецепторов.
«Исследования взаимодействия между разными типами серотониновых рецепторов и их димеризации представляется весьма перспективным для разработки новых высокоэффективных антидепрессантов — комментирует Елена Митрошина. Она поясняет, что несмотря на то, что существующие препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина отличаются хорошей переносимостью, при их применении полная ремиссия наблюдается только у половины пациентов с депрессивными расстройствами, тогда как у остальных отмечается резистентность к терапии.
«В частности, многообещающей является разработка новых бивалентных соединений, селективных в отношении определённых димеров. Также интересным направлением исследований является создание лигандов, стабилизирующих определённые “полезные” димеры или разрушающие образовавшиеся “вредные” димеры. Кроме того, самым простым путём будет разработка комбинированных препаратов, содержащих лиганды, действующие на разные рецепторы, или лигандов, действующих на оба протомера в димере, таких как агомелатин», — рассказывает Елена Митрошина.
IQ