Омега-3 способна помочь справиться с агрессивной формой рака молочной железы

Сначала коротко

Проблема: Услышав диагноз «рак молочной железы», многие женщины рассматривают его как приговор. Ведь после первичного успешного лечения часто возникает рецидив. 

Решение: Учёные разрабатывают новые перспективные схемы терапии. С их помощью можно будет предотвратить рецидивы заболевания.

Теперь подробнее

Учёные из НИУ ВШЭ совместно с коллегами из ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России и Первого МГМУ им. И.М. Сеченова установили, что добавление докозагексаеновой кислоты (входит в комплекс Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот) к схеме лечения рака молочной железы традиционными химиотерапевтическими препаратами может значительно усилить действие терапии. Однако наиболее эффективным такой подход будет при низкой экспрессии двух генов ELOVL5 и IGFBP6 — маркере будущего рецидива заболевания. Результаты исследования опубликованы в журнале Frontiers in Molecular Biosciences.

О чём речь?

Рак молочной железы (РМЖ) остается ведущей причиной заболеваемости и смертности женщин от злокачественных новообразований в мире. Одной из основных проблем при лечении этого вида рака является развитие рецидива заболевания после первичного лечения. По статистике, рецидив развивается примерно у 40% пациентов. 

Ранее российские учёные открыли новый метод прогнозирования рецидива рака молочной железы в течение пяти лет с начала наблюдения. Исследователи отследили экспрессию (активизацию) в клетках рака молочной железы двух генов ELOVL5 и IGFBP6. Оказалось, что высокая экспрессия этих генов обычно соответствовала благоприятному прогнозу, а низкая служила чётким маркером будущего рецидива. Далее исследователи предположили, что злокачественные опухоли молочной железы со сниженной экспрессией ELOVL5 или IGFBP6 могут давать больше метастазов из-за более эффективной инвазии (распространения и проникновения) опухолевых клеток в другие ткани. успешного лечения часто возникает рецидив. 

ELOVL5 — ген, кодирующий мембранный белок, участвующий в удлинении полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), которые, как считается, играют важную роль в метаболизме раковых клеток.

IGFBP6 — ген, кодирующий белок, который связывается с инсулиноподобными факторами роста, предотвращая их действие на клетки, за счёт чего снижает метастатический потенциал опухолевых клеток.

Таким образом, стало понятно, что активность этих генов каким-то образом связана с метаболизмом в раковых клетках полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Известно, что они играют значительную роль в физиологии человека в целом, но могут по-разному влиять на развитие рака молочной железы. В одних случаях они способствуют прогрессированию опухоли, а в других, наоборот, вызывают гибель раковых клеток. 

Дело в том, что перекисное окисление ПНЖК в клеточной мембране приводит к нарушению целостности клеток. Поэтому в итоге длительное чрезмерное накопление жирных кислот из окружающей среды вызывает ферроптоз. 

Ферроптоз — тип программируемой окислительной некротической гибели клетки, при которой внутри неё накапливаются продукты перекисного окисления фосфолипидов — одного из основных компонентов всех клеточных мембран, причём окисление происходит в присутствии ионов железа.

Известно, что опухолевые клетки часто устойчивы к классическим механизмам запрограммированной клеточной гибели, таким как апоптоз. В то же время ферроптоз рассматривается как многообещающее альтернативное средство уничтожения раковых клеток. А стимуляторы ферроптоза считаются перспективным новым классом противоопухолевых препаратов. 

В ходе своего нового проекта исследователи изучили особенности изменений липидного обмена в клетках рака молочной железы со сниженной экспрессией одного из двух генов (либо ELOVL5, либо IGFBP6). Учёные предположили, что применение ПНЖК в высокой концентрации способно воздействовать на клетки рака молочный железы в случае низкой экспрессии генов ELOVL5 и IGFBP6, и, как следствие, способствовать предотвращению рецидивов РМЖ. 

Как изучали?

В ходе экспериментов учёные работали с культурой клеток, которые выделили из опухоли, поместили в питательный раствор и вырастили вне тела. В исследовании в качестве модели in vitro (модели в пробирке) была использована клеточная линия MDA-MB-231.

Клеточная линия MDA-MB-231 — это эпителиальная линия клеток рака молочной железы человека, которая впервые была выделена у женщины с метастатической аденокарциномой молочной железы и является одной из наиболее часто используемых линий клеток рака молочной железы в медицинских исследовательских лабораториях. Является высокоагрессивной, инвазивной и малодифференцированной клеточной линией трижды негативного рака молочной железы.

«Мы в качестве модели взяли трижды негативную клеточную линию, так как она обладала подходящим паттерном экспрессии генов, но данные гены влияют на прогноз и в гормон позитивных формах РМЖ», — пояснил автор исследования Сергей Никулин.

Трижды негативный рак молочной железы — это агрессивная форма рака молочной железы с ограниченными возможностями лечения. Понимание молекулярной основы этого типа рака имеет решающее значение для разработки новых эффективных лекарственных средств.

Для изучения влияния экспрессии генов ELOVL5 и IGFBP6 использовался метод нокдауна гена. С его помощью можно временно остановить или снизить экспрессию одного или нескольких генов в клетках.

Поскольку было известно, что некоторые ПНЖК подавляют рост и вызывают гибель раковых клеток, исследователи также протестировали их реакцию на отдельные жирные кислоты и на комбинации докозагексаеновой кислоты со стандартными химиотерапевтическими препаратами. Тесты проводились как с «выключенными» методом нокдауна, так и с «включенными» генами. 

Что получили?

В ходе эксперимента было установлено, что нокдауны генов ELOVL5 и IGFBP6 изменяют реакцию клеток рака молочной железы на внешние жирные кислоты. При этом все изученные длинноцепочечные ПНЖК снижали жизнеспособность клеток рака молочной железы. Жизнеспособность клеток с нокдауном гена IGFBP6 снижалась сильнее, чем в контрольных клетках. Для клеток со сниженной экспрессией гена ELOVL5 были выявлены аналогичные, но менее заметные эффекты. 

Как итог, новые данные продемонстрировали, что снижение экспрессии генов ELOVL5 и/или IGFBP6 может привести к повышению чувствительности клеток рака молочной железы к различным ПНЖК.

Также было обнаружено, что эффект длинноцепочечных ПНЖК зависит от их концентрации. При низкой концентрации (как Омега-3, так и Омега-6) жирные кислоты могут стимулировать рост клеток рака молочной железы, однако при повышении концентрации они становятся токсичными для них. При этом токсичность выше для клеток с «выключенными» нокдауном генами ELOVL5 и IGFBP6.

Хотя некоторые длинноцепочечные ПНЖК оказывают стимулирующее действие на рост клеток опухоли (альфа-линоленовая кислота, докозагексаеновая кислота, линолевая кислота), в случае низкой экспрессии генов ELOVL5 или IGFBP6 стимуляция может быть менее выраженной или полностью отсутствовать.

Обобщая, можно сказать, что эффект длинноцепочечных ПНЖК зависит от концентрации, а чувствительность раковых клеток к действию ПНЖК зависит от экспрессии генов (в частности — от пары генов, изученных в данном исследовании).

Дополнительно учёные выяснили, что после нокдауна гена IGFBP6 клетки рака молочной железы стали более чувствительными к препаратам химиотерапии: Доцетакселу, Доксорубицину, Винорелбину и Эрастину. С другой стороны, снижение экспрессии гена IGFBP6 привело к более высокой устойчивости к Гемцитабину. 

Главный итог исследования — Омега-3 жирные кислоты и препарат Эрастин (один из индукторов ферроптоза) обладают потенциалом подавления активности роста клеток рака молочной железы. Более того, в некоторых случаях они могут усиливать действие химиотерапевтических препаратов, особенно, если клетки имеют пониженную экспрессию гена IGFBP6.

Для чего это нужно?

У женщин с раком молочной железы и низкой экспрессией генов IGFBP6 и ELOVL5 в клетках опухоли добавление ПНЖК к курсу химиотерапии может быть потенциально полезным. Есть вероятность, что это предотвратит рецидив заболевания. 

Однако для трансляции полученных результатов в клиническую практику они должны быть дополнительно валидированы как на стадии доклинических испытаний (с животными), так и в ходе клинических исследований (с реальными пациентами). В частности, необходимо провести дополнительные эксперименты на других клеточных линиях и первичных культурах рака молочной железы, чтобы подтвердить общность сделанных в исследовании выводов. Сравнение эффективности применения Омега-3 ПНЖК у пациентов с различными уровнями экспрессии генов ELOVL5 и IGFBP6 также является предметом возможных будущих клинических исследований.
IQ
 

Авторы исследования:

Сергей Никулин, доцент, заместитель декана Факультета биологии и биотехнологий НИУ ВШЭ, старший научный сотрудник Международной лаборатории микрофизиологических систем

Александра Разумовская, стажер-исследователь Факультета биологии и биотехнологий НИУ ВШЭ

Андрей Полозников, ведущий научный сотрудник Международной лаборатории микрофизиологических систем НИУ ВШЭ (на момент проведения исследования)

Борис Алексеев, профессор, заместитель генерального директора ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России по науке

Галина Захарова, научный сотрудник Института персонифицированной онкологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Александр Тоневицкий, декан факультета биологии и биотехнологий НИУ ВШЭ, профессор базовой кафедры Института биоорганической химии им. Шемякина-Овчинникова РАН

Автор текста: Селина Марина Владимировна, 7 марта, 2023 г.