В поисках тепла и нежности

В двух словах: Дэвид Джулиус (David Julius) и Ардем Патапутян (Ardem Patapoutian) с формулировкой «за свои исследования рецепторов температуры и прикосновений».

Теперь подробнее

В знаменитом фильме 1990 года «Человек тьмы» в лаборатории главного героя — доктора Пейтона Уэстлейка устраивают взрыв. С жуткими ожогами его доставляют в больницу, где в качестве одной из лечебных мер перерезают спиноталамический путь. Уэстлейк перестаёт чувствовать боль, и когда после выписки он пытается восстановить свою лабораторию и отомстить обидчикам, с ним происходит удивительное событие. Случайно поднеся руку с размотавшимся бинтом к свече, Уэстлейк не замечает, как он загорается. Из-за отсутствия болевых и температурных ощущений, он обнаруживает, что вся его рука в огне, лишь посмотрев на неё, после чего быстро тушит пламя.

Когда люди теряют зрение, то им приходится крайне сложно, однако возможность жить с этим дефектом всё же есть. А вот утратив чувство тепла, холода, тактильную и проприоцептивную чувствительность (ощущение положения и движения своего тела, мышечных усилий) мы рискуем быстро погибнуть — замёрзнув, перегревшись или от неспособности передвигаться и дышать.

 

По большому счёту, всё наше тело — один огромный орган непрерывного восприятия окружающего мира: потоков вещества и энергии, с которыми мы сталкиваемся каждый миг. Но при этом ощущения от прикосновений, холодной или горячей воды и пр., знакомые с детства, мы принимаем как должное — в силу их привычности и неотъемлемости. Однако вопрос о том, как в ответ на внешние раздражители возникают нервные импульсы, а затем и сами эти субъективные ощущения, отнюдь не прост. Тем не менее, лауреатам Нобелевской премии по физиологии или медицине 2021 года удалось найти на него ответ.

С помощью капсаицина — алкалоида из очень острого перца чили, вызывающего чувство жжения — Дэвид Джулиус сумел обнаружить в пронизывающих кожу нервных окончаниях рецептор, реагирующий на тепло. А Ардем Патапутян, используя чувствительные к давлению клетки, открыл новый класс рецепторов в коже и внутренних органах, реагирующих на механические раздражители. Эти прорывные работы положили начало интенсивной исследовательской деятельности, которая быстро углубила наше понимание механизмов тепловой, холодовой, тактильной и проприорецепции.

О чём это?

О существовании специализированных сенсорных нейронов, реагирующих на малейшие изменения в окружающей нас среде, специалистам в области нейронаук известно уже почти сто лет. Более того, в 1944 году Нобелевскую премию премию по физиологии или медицине получили физиологи Джозеф Эрлангер и Герберт Гассер, которым удалось выделить множество высокодифференцированных афферентных (чувствительных) нервных волокон. Например, одни из них проводили возбуждение только при лёгких прикосновениях к коже, а другие — реагировали лишь на вызывающие боль нажатия.

Таким образом было продемонстрировано, что нервные клетки обладают крайне высокой специализацией — они детектируют и передают сигнал лишь о чётко определённом классе стимулов, позволяя выявлять тончайшие различия в окружающей среде. Например, мы легко отличим на ощупь стеклянную столешницу от деревянной или почувствуем момент, когда вода в ванной из приятно горячей станет болезненно обжигающей.

Однако до экспериментов Джулиуса и Патапутяна в нашем понимании того, каким образом нервная система ощущает и интерпретирует стимулы из внешней среды, оставалась лакуна. Вопрос формулировался просто: как температура или механическое давление вызывает электрический импульс в сенсорном нейроне? Каков молекулярный механизм этого явления?

Горячая наука

Во второй половине 1990-х в Университете Калифорнии в Сан-Франциско Дэвид Джулиус увидел огромные перспективы в применении алкалоида капсаицина в исследованиях того, как возникает чувство жжения. Что послужило тому причиной — жаркое калифорнийское солнце, изрядно напёкшее голову учёному на местных пляжах, или обилие мексиканских закусочных и индийских ресторанов вокруг кампуса, где неизменно все блюда были приправлены большой дозой острейшего перца чили, — науке осталось неизвестно.

В то время уже было установлено, что капсаицин возбуждает нервные клетки через болевые ощущения, но вот как именно — пока оставалось неясным. Как известно, любой процесс в клетке реализуется за счёт каких-либо белков. Чтобы произвести эти белки, определённые гены должны активироваться — с них будет считана матричная РНК, а на её основе в рибосомах из аминокислот уже будут собраны необходимые белковые макромолекулы.

Вместе с сотрудниками своей группы Джулиус собрал огромную библиотеку из миллионов различных фрагментов ДНК. Каждый из них был так или иначе связан с генами, активными в нейронах, реагирующих на боль, жар или прикосновение. Гипотеза была проста — в этой исчерпывающей библиотеке обязательно будет ген, который кодирует белок, связанный с реакцией на капсаицин. Оставалось только последовательно всё перебрать.

Команда экспрессировала каждый из имеющихся в их коллекции генов в культуре клеток, в норме не реагирующих на капсаицин. После длительного кропотливого поиска им наконец удалось выделить ген, заставлявший клетки реагировать на алкалоид перца чили. Оказалось, что он кодирует белок TRPV1, формирующий ионный канал в мембране клеток. При воздействии капсаицина он открывался, впускал в клетку ионы из межклеточного пространства, из-за чего происходил сдвиг мембранного потенциала — и нервная клетка реагировала электрическим импульсом.

В дальнейшем Джулиус выяснил, что этот же белок реагирует и на высокую температуру. Так, TRPV1 активировался при температуре от 42°C и выше, которую люди обычно воспринимают как вызывающую боль.

Это открытие спровоцировало лавину новых исследований белков-температурных рецепторов. Так, независимо друг от друга, Дэвид Джулиус и Ордем Путапутиан, используя на этот раз «охлаждающее» вещество ментол, по той же схеме идентифицировали холодовой рецептор TRPM8. Как итог — на сегодня известно уже как минимум шесть рецепторов TRPV (из них четыре — тепловых) и восемь TRPM, выполняющих широкий спектр разных функций.

Работа под давлением

Ну что же, с температурой разобрались, но что насчёт прикосновений? Как любое механическое воздействие — от лёгкого касания до ощутимого удара — превращается в конкретное ощущение? Ответ нашёл во время своей работы в Научно-исследовательском институте Скриппса в Ла-Хойе (Калифорния, США) Ардем Патапутян.

Вместе со своей командой он впервые установил, что определённая линия клеток даёт существенный измеримый электрический сигнал, если воздействовать на неё уколами микропипетки. Зная о работах Джулиуса, Патапутян предположил, что и в данном случае рецептором, реагирующим на механическое воздействие, является какой-то ионный канал. Всего белков-кандидатов на их роль оказалось 72.

Сотрудники Патапутяна последовательно подавляли экспрессию генов-кандидатов, кодирующих эти белки, пока наконец не остался один ген, чья инактивация сделала клетки нечувствительными к уколам пипеткой. Так был обнаружен новый и доселе неизвестный механосенситивный ионный канал, названный PIEZO1 (от др.-греческого πιέζω — «давить»). 

Довольно быстро вслед за геном Piezo1 удалось обнаружить и другой ген — Piezo2. Он в больших количествах экспрессировался в сенсорных нейронах. Последующие дополнительные исследования доподлинно подтвердили, что оба гена кодируют ионные каналы, открывающиеся только при непосредственном давлении на содержащую их мембрану клетки. 

Как и в случае с Джулиусом, прорыв Патапутяна привёл к появлению массы публикаций о рецепторах PIEZO и их важной роли для тактильной чувствительности. Более того, оказалось, что PIEZO2 играет ключевую роль и в ощущениях положения тела и конечностей — так называемой проприоцепции, без которой немыслимо наше движение и любая контролируемая мышечная активность. 

Это, кстати, огромная проблема для роботов и нейроинтерфейсов для инвалидов. Например, роботам очень сложно брать яйца, хрупкие плоды или стеклянные бокалы — им надо соизмерить усилия, чтобы не раздавить их в своих манипуляторах. Аналогичные проблемы и у парализованных людей, управляющих «механической рукой».

Но и это ещё не всё. Те же рецепторы задействованы в регуляции множества физиологических процессов, вроде кровяного давления, дыхания или потребности в мочеиспускании.

Вместо заключения

Откровенно говоря, Нобелевская премия в области физиологии или медицины удивляет уже который год. Того, что она будет вручена за открытие молекулярных механизмов температурной, тактильной и проприорецепции — не ожидал никто. Однако исследования Джулиуса и Патапутяна фундаментальны во всех смыслах слова. Они раскрывают секреты, с одной стороны, самой важной части человеческого восприятия — связанного с эмоциями, нежностью, любовью и сексом, а с другой — показывают источник многих мучений и проблем. Ведь работы лауреатов 2021 года использовались и для разработки лекарств от хронических болей и многих других тяжёлых, ухудшающих качество жизни заболеваний.
IQ

Автор текста: Кузнецов Даниил Александрович, 4 октября, 2021 г.